Lonesome Roadでは元の6人目の運び屋、ユリシーズからの接触から始まる。彼はFallout: New Vegasでプラチナチップを運ぶことを拒否した男。なぜ運び屋としての仕事を拒否したのか？地震と嵐に閉ざされたザ・ディバイドへ向かう仕事を引き受けたら理由を話すという。この仕事を受けるかはあなた次第だ。ザ・ディバイドへの道のりは危険に満ちており、足を踏み入れた者は僅かで戻ってきたものはいない。リスクを追ってまで己の過去を探しだすのか？持ちうる全ての武器や装備を揃えよう、しかしコンパニオンは置いていけ……この道は独りで歩かなければならない。